黏膜炎症反复发作与肠壁结构改变，是炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）治疗研究关注的两个重要问题。肿瘤坏死因子样配体1A（tumor necrosis factor-like ligand 1A，TL1A）及白细胞介素23p19亚基（interleukin-23 subunit p19，IL-23p19）所连接的信号网络，涵盖免疫细胞共刺激、炎症反应维持和纤维化调控等环节。围绕这一组合开发双特异性抗体，可为克罗恩病及溃疡性结肠炎的多通路干预提供思路。

由TNFSF15基因编码的TL1A属于TNF超家族，可由活化的巨噬细胞、树突状细胞等产生，并通过死亡受体3（death receptor 3，DR3）参与免疫调控。TL1A–DR3信号能够增强效应T细胞及部分固有淋巴样细胞的反应，放大局部细胞因子网络。在间质细胞层面，成纤维细胞特异性缺失DR3的动物模型表现出胶原沉积及肠道纤维化减少，支持TL1A的直接促纤维化作用。抗TL1A抗体在溃疡性结肠炎中的临床研究，也为这一靶点的转化价值提供了支持。IL-23由p19与p40组成异二聚体，其中p40也参与IL-12的构成，而p19提供了选择性阻断IL-23的分子靶点。该通路支持致病性T细胞及部分固有免疫细胞的效应功能，推动IL-17等炎症介质产生及肠黏膜损伤。选择性靶向p19可在不直接阻断IL-12的情况下干预上述反应；mirikizumab的临床研究已在溃疡性结肠炎中证实了这一靶点的治疗价值。

两条通路之间的功能联系进一步增强了联合干预的依据。克罗恩病患者来源的肠固有层T细胞研究发现，TL1A与IL-23共同刺激可协同增加IFN-γ及IL-17的产生。将TL1A阻断与IL-23p19抑制整合至同一抗体分子，因而有望同时降低免疫反应的放大效应、削弱炎症维持，并兼顾TL1A相关的组织重塑过程。这种设计也为研究既往生物制剂应答不足人群的多通路治疗策略提供了方向。基于上述明确的分子机制和肠道免疫学研究证据，TL1A × IL-23p19双特异性抗体具有良好的科学合理性和差异化开发潜力。现我们公司可提供抗TL1A × 抗IL-23p19双特异性抗体产品，支持基础研究与转化应用需求。目前，该项目已完成临床前候选分子（PCC）筛选，分子工程优化正在推进。

参考文献：

[1] Fitzpatrick LR. Novel Pharmacological Approaches for Inflammatory Bowel Disease: Targeting Key Intracellular Pathways and the IL-23/IL-17 Axis. Int J Inflam. 2012;2012:389404. doi: 10.1155/2012/389404. Epub 2012 Mar 15. PMID: 22506136; PMCID: PMC3312283.