小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）及其他神经内分泌肿瘤存在明显的谱系和抗原表达异质性，单一靶点可能难以覆盖全部肿瘤细胞。Delta样配体3（delta-like ligand 3，DLL3）和生长抑素受体2（somatostatin receptor 2，SSTR2）提供了不同的肿瘤表面识别入口。靶点的膜表面可及性及表达分布，是选择递送入口的重要依据。将两个VHH识别模块整合用于抗体偶联药物（antibody–drug conjugate，ADC）开发，有望扩大对不同抗原表达肿瘤细胞群的识别范围。

DLL3属于非典型Notch配体，与ASCL1相关的神经内分泌分化程序密切相连。在正常成人组织中，DLL3多呈胞内定位；在部分SCLC及大细胞神经内分泌癌细胞中，其可异常呈现于细胞表面，形成抗体可接近的结合位点。靶向DLL3的ADC已在临床前研究中显示结合后内化和肿瘤抑制作用，说明DLL3可作为细胞毒载荷递送的锚点。SSTR2是一种七次跨膜G蛋白偶联受体，在多种分化良好的神经内分泌肿瘤及部分SCLC中表达。其配体诱导的内化特征为靶向递送提供了基础：SSTR2导向的肽偶联药物PEN-221可进入受体阳性细胞，利用DM1载荷干扰微管并诱导细胞周期阻滞及凋亡，且在SCLC移植瘤模型中产生抗肿瘤活性；以SSTR2为重要靶点的¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗则已在受体阳性中肠神经内分泌肿瘤中显示无进展生存获益。

VHH由重链抗体的单一可变结构域构成，便于模块化组合与药物偶联。其他靶点研究已验证双VHH拼接及位点偶联的工程可行性。多组学研究发现，DLL3与SSTR2的转录表达分别在不同SCLC分子亚型中富集，混合谱系样本亦可呈现相关靶点表达，为扩大靶向覆盖提供了线索。采用双VHH构型开发ADC，有望将两类识别入口与细胞毒载荷递送结合起来；其双靶点结合、内化、载荷释放及体内暴露仍需在具体分子中验证。

基于上述明确的分子机制和神经内分泌肿瘤研究证据，DLL3(VHH) × SSTR2(VHH)双特异性ADC具有良好的科学合理性和差异化开发潜力。现我们公司可提供抗DLL3 × 抗SSTR2双特异性ADC产品，支持基础研究与转化应用需求。目前，该项目处于临床前候选分子（PCC）阶段。

参考文献：

[1] Rudin CM, Reck M, Johnson ML, Blackhall F, Hann CL, Yang JC, Bailis JM, Bebb G, Goldrick A, Umejiego J, Paz-Ares L. Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2023 Jun 24;16(1):66. doi: 10.1186/s13045-023-01464-y. PMID: 37355629; PMCID: PMC10290806.

[2] Zhang B, Xue L, Wu ZB. Structure and Function of Somatostatin and Its Receptors in Endocrinology. Endocr Rev. 2025 Jan 10;46(1):26-42. doi: 10.1210/endrev/bnae022. PMID: 39116368.