在肥胖及肌少症性肥胖研究中，减脂与保留骨骼肌正成为相互关联的治疗目标。骨骼肌既承担运动功能，也参与葡萄糖利用和能量代谢，其丢失可能削弱减重带来的整体获益。激活素ⅡA型受体（activin receptor type IIA，ActRIIA）由ACVR2A基因编码，属于TGF-β超家族的跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体。围绕这一肌肉生长负调控节点开展选择性拮抗，为改善身体成分提供了新的研究方向。

在骨骼肌中，激活素A（activin A）和肌肉生长抑制素（myostatin，GDF8）等配体可结合ActRIIA，并募集ALK4或ALK5等Ⅰ型受体，激活SMAD2/3相关转录程序。该网络通过调节蛋白质合成与降解限制肌纤维生长；对受体进行抗体阻断可减弱这一负向调控，为维持肌肉量提供分子依据。由于受体可连接多种配体，这一干预方式还具有整合多种肌肉生长抑制信号的研究价值。选择性拮抗抗体通过识别ActRIIA胞外区域，阻断相应的配体–受体作用。研究还发现，ActRIIA可参与激活素E–ALK7信号传导，且该通路可在成熟脂肪细胞中激活SMAD2/3，为探索这一靶点对脂肪代谢的影响提供了线索。ActRIIA与ActRIIB的功能存在重叠，已有比较研究中单受体阻断的增肌幅度低于双受体阻断，说明其作用强度需结合具体分子及模型评估。

与GLP-1受体激动剂联用，可将减少能量摄入与调节肌肉生长相结合。双受体拮抗抗体bimagrumab联合司美格鲁肽的动物及临床研究，已显示增强减脂并减轻瘦体重丢失的作用，为ActRIIA选择性抗体的联合开发提供参考。考虑到GLP-1药物停用后常出现体重回升，停药后的身体成分维持也值得探索，但该选择性策略的抗反弹效果仍待验证。

基于上述明确的分子机制和骨骼肌与代谢调控研究证据，ActRIIA选择性拮抗抗体具有良好的科学合理性和差异化开发潜力。现我们公司可提供ActRIIA选择性拮抗抗体产品，支持基础研究与转化应用需求。目前，该项目处于临床前候选分子（PCC）阶段。

参考文献：

[1] Kundra S, Kaur R, Pasricha C, Kumari P, Gurjeet Singh T, Singh R. Pathological insights into activin A: Molecular underpinnings and therapeutic prospects in various diseases. Int Immunopharmacol. 2024 Sep 30;139:112709. doi: 10.1016/j.intimp.2024.112709. Epub 2024 Jul 19. PMID: 39032467