骨骼肌量与脂肪蓄积共同影响肥胖患者的代谢状态，因此，兼顾增肌保肌与减脂的药物策略正受到关注。激活素ⅡA型受体（activin receptor type IIA，ActRIIA）和ⅡB型受体（activin receptor type IIB，ActRIIB）是多种肌肉生长抑制信号的共同入口。以同一抗体同时拮抗这两类受体，可从受体层面更充分地干预相关信号，为肥胖及肌少症性肥胖的身体成分管理提供生物学依据。

两种受体分别由ACVR2A与ACVR2B编码，均参与TGF-β超家族信号转导。肌肉生长抑制素（myostatin，GDF8）、激活素A及GDF11等配体与受体结合后，可募集ALK4/ALK5并激活SMAD2/3，影响肌肉蛋白质代谢及肌纤维生长。遗传与药理研究表明，ActRIIA和ActRIIB在骨骼肌中的功能具有重叠；单独封闭一种受体时，另一种仍可传递部分抑制性信号，而双受体阻断在相应动物模型中产生了更强的肌肉增益。围绕这一机制，双受体拮抗抗体通过占据受体胞外配体结合区域，抑制多种配体诱导的信号传递。代表性分子bimagrumab已在临床研究中显示身体成分调节作用：在超重或肥胖合并2型糖尿病人群中，治疗可降低脂肪量并增加瘦体重，同时改善部分血糖指标。这些发现提示，针对ActRIIA/IIB的干预能够将减脂与瘦体重维持联系起来，为传统体重终点之外的疗效评价提供依据。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂主要通过减少食物摄入促进减重，与ActRIIA/IIB拮抗所产生的外周肌肉及代谢效应具有互补性。肥胖小鼠研究证实，bimagrumab与司美格鲁肽联用可保留骨骼肌并增强减脂；后续Ⅱ期临床研究也观察到更充分的脂肪减少及较少的瘦体重丢失。该组合因此为保肌减重提供了转化研究依据，GLP-1停药后的身体成分维持亦值得探索，但停药后的持续获益仍需专门验证。

基于上述明确的分子机制和骨骼肌与代谢调控研究证据，ActRIIA/IIB双受体拮抗抗体具有良好的科学合理性和差异化开发潜力。现我们公司可提供ActRIIA/IIB双受体拮抗抗体产品，支持基础研究与转化应用需求。目前，该项目处于临床前候选分子（PCC）阶段，并正在评估皮下给药的开发可行性。

参考文献：

[1] Lee SJ, Glass DJ. Treating cancer cachexia to treat cancer. Skelet Muscle. 2011 Jan 24;1(1):2. doi: 10.1186/2044-5040-1-2. PMID: 21798080; PMCID: PMC3143902.