在胰腺癌、胆管癌、宫颈癌及头颈鳞癌等实体瘤的药物开发中，如何兼顾肿瘤细胞清除与免疫抑制微环境的改善，是重要的研究方向。整合素β6（integrin β6，ITGB6）和程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）分别参与细胞与基质的相互作用及免疫检查点调控。围绕二者构建双特异性抗体偶联药物（antibody–drug conjugate，ADC），为连接靶向载荷递送与免疫干预提供了生物学基础。

ITGB6是αvβ6整合素的β亚基，仅与αv形成异二聚体。其在多数静息成人上皮中的表达较低，而在多种癌组织中上调，组织损伤和修复亦可诱导其表达。αvβ6可通过识别潜伏相关肽促进转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的局部活化，参与肿瘤侵袭及微环境重塑。抗ITGB6 ADC的研究已证实，靶点结合后可发生内化和溶酶体转运；sigvotatug vedotin在晚期非小细胞肺癌中的Ⅰ期结果，进一步支持了ITGB6作为载荷递送靶点的转化价值。PD-L1是B7家族的跨膜免疫调节蛋白，可表达于肿瘤细胞及部分免疫细胞。其与T细胞表面的PD-1结合后，抑制抗原受体介导的活化及细胞因子分泌，从而削弱免疫杀伤。PD-L1表达还可受干扰素γ等炎症因子诱导，随局部免疫状态发生变化。研究还发现，肿瘤间质中的TGF-β信号与T细胞排斥及PD-L1阻断低反应相关，提示免疫检查点治疗的效果亦受到局部微环境的影响。

结肠癌研究表明，αvβ6可通过ERK/MAPK通路上调PD-L1，促进免疫逃逸。ITGB6 × PD-L1双特异性ADC旨在利用ITGB6介导的肿瘤结合与内化递送载荷，并通过PD-L1臂探索肿瘤局部的免疫检查点阻断，从而在同一分子中协调直接杀伤与免疫调控。双靶点共表达及内化特征，也是确定适用模型与评价药效的重要依据。具体分子的TGF-β阻断能力、免疫效应及治疗窗，仍需结合抗体表位、阻断活性、连接子与载荷等设计进行验证。

基于上述明确的分子机制和肿瘤免疫学证据，ITGB6 × PD-L1双特异性ADC具有良好的科学合理性和差异化开发潜力。现我们公司可提供抗ITGB6 × 抗PD-L1双特异性ADC产品，支持基础研究与转化应用需求。目前，该项目处于CMC开发阶段。

参考文献：

[1] Yu J, E T, Zhou M, Niu J, Wang J, Miao R, Dong C, Gao H, Jing C, Liang B. Integrin αvβ6 mediates the immune escape through regulation of PD-L1 and serves as a novel marker for immunotherapy of colon carcinoma. Am J Cancer Res. 2024 May 15;14(5):2608-2625. doi: 10.62347/RHDB8792. PMID: 38859847; PMCID: PMC11162679.